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May 12, 2024

Auslösen und Abbilden von Kavitation durch infundierte Echokontrastmittel durch den EkoSonic-Katheter

Scientific Reports Band 13, Artikelnummer: 6191 (2023) Diesen Artikel zitieren 680 Zugriffe auf 2 Altmetric Metrics-Details Die ultraschallverstärkte Abgabe von therapeutisch beladenen echogenen Liposomen ist unter

Wissenschaftliche Berichte Band 13, Artikelnummer: 6191 (2023) Diesen Artikel zitieren

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Die ultraschallverstärkte Abgabe von therapeutisch beladenen echogenen Liposomen für vaskuläre Anwendungen unter Verwendung des endovaskulären Systems EkoSonic wird derzeit entwickelt. In dieser Studie wurden mit einem entzündungshemmenden Wirkstoff beladene, auf Fibrin ausgerichtete echogene Liposomen vor und nach der Infusion durch einen EkoSonic-Katheter charakterisiert. Die Kavitationsaktivität wurde durch Definity oder auf Fibrin gerichtete, mit Medikamenten beladene echogene Liposomen erzeugt, die mit EkoSonic-Kathetern infundiert und beschallt wurden. Passive Kavitationsbildgebung wurde verwendet, um die Blasenaktivität in einem Strömungsphantom zu quantifizieren und abzubilden, das den arteriellen Fluss von Schweinen nachahmt. Während 3-minütiger Infusionen von Definity oder echogenen Liposomen entlang der distalen 6-cm-Behandlungszone des Katheters blieb die Kavitation bestehen. Obwohl der EkoSonic-Katheter nicht speziell für die Kavitationskeimbildung entwickelt wurde, kann die Infusion von mit Medikamenten beladenen echogenen Liposomen eingesetzt werden, um die Blasenaktivität für eine verbesserte intravaskuläre Medikamentenabgabe auszulösen und aufrechtzuerhalten.

Die periphere arterielle Verschlusskrankheit (pAVK) stellt ein anspruchsvolles klinisches Problem dar, von dem 15–20 % der Menschen über 70 Jahre betroffen sind, da die Atheromablagerung im gesamten Arterienbett diffuser Natur ist1. Die Behandlung von pAVK mit Angioplastie und Bare-Metal-Stents wird durch Restenose erschwert. Der Einsatz von medikamentenfreisetzenden Stents bei pAVK hat enttäuschende Langzeitergebnisse gezeigt2. Innovative Strategien, die die Bildung zusätzlicher Plaque im Eingriffsbereich verhindern, Entzündungen im umgebenden Atherombett reduzieren und eine gesunde Durchblutung fördern, können die klinischen Ergebnisse verbessern.

Eine dieser Strategien ist die Verabreichung von Wirkstoffen zur Stabilisierung des Atheroms im Peri-Stent-Bereich3. Echogene Liposome (ELIP) sind Lipiddoppelschichtwirkstoffe, die eine gasgefüllte einschichtige Mikroblase umfassen, die die Partikel schallempfindlich macht4,5. Durch die Empfindlichkeit gegenüber Ultraschall (US) ist ELIP auf US-Bildern sichtbar. Darüber hinaus kann ELIP von den USA für die Freisetzung und Lieferung von Therapeutika ausgelöst werden3,5,6,7,8,9. Octafluorpropan (OFP) kann aufgrund der geringen Löslichkeit von OFP in wässrigen Lösungen, einschließlich Blut, zur Stabilisierung von ELIP gegen Auflösung verwendet werden4,10. ELIP kann durch Beschichten der Schalenoberfläche mit Arzneimitteln oder Targeting-Wirkstoffen funktionalisiert werden3,11. Wenn Mikrobläschen im Gefäßsystem oszillieren, können diese Effekte endotheliale Tight Junctions öffnen12,13,14, Microstreaming induzieren15 und den Medikamententransport durch das Endothel erhöhen16,17. Pioglitazon (PGN), ein entzündungshemmendes Medikament, begrenzt nachweislich Entzündungen im Gefäßsystem18,19,20. Die therapeutische Abgabe wurde in einem Schweinemodell mit der daraus resultierenden Atheromstabilisierung mithilfe dieser Strategie demonstriert (Abb. 1)9.

Konzept für die ultraschallgestützte Verabreichung von Pioglitazon-beladenen echogenen Liposomen, die über einen EkoSonic-Katheter in das iliofemorale arterielle Gefäßsystem des Schweins infundiert werden.

ELIP, die mit Pioglitazon beladen sind und mit einem maßgeschneiderten Nonapeptid, OFP-PAFb-PGN-ELIP, auf Fibrin abzielen, werden derzeit entwickelt, um eine Ergänzung zu Stents nach perkutanen Eingriffen in Arterien3,21 zur Stabilisierung von Atheromen bereitzustellen. Das EkoSonic Endovaskuläre System (Boston Scientific, Maple Grove, MN, USA) ist ein von der FDA zugelassener Katheter für die ultraschallvermittelte Infusion von Therapeutika in das periphere Gefäßsystem und die Lungenarterien. Lafond et al. haben gezeigt, dass Definity, das über den EkoSonic-Katheter infundiert wird, zur Keimbildung einer anhaltenden Kavitation über 3 Minuten verwendet werden kann.22,23 Aufgrund der Keimbildung von träger und stabiler Kavitation durch infundierte Kontrastmittel und der Möglichkeit schädlicher Gewebenebenwirkungen verlangt die FDA eine sorgfältige Charakterisierung von die durch OFP-PAFb-PGN-ELIP erzeugte Kavitation, die durch den EkoSonic-Katheter infundiert und beschallt wird, bevor klinische Studien beginnen können.

Der Zweck dieser Studie bestand darin, festzustellen, ob infundiertes OFP-PAFb-PGN-ELIP mit dem EkoSonic-Katheter anhaltende Kavitation hervorrufen kann. Die Größenverteilung, die frequenzabhängige akustische Dämpfung und der PGN-Gehalt in jedem ELIP-Fläschchen wurden vor und nach der Infusion durch den EkoSonic-Katheter bestimmt. Passive Kavitationsbildgebung (PCI) entlang der distalen sechs aktiven Wandlerpaare des EkoSonic-Katheters wurde während 3-minütiger Infusionen von Definity oder OFP-PAFb-PGN-ELIP durchgeführt. Sowohl die stabile als auch die träge Kavitationsaktivität wurde quantifiziert und über den Bereich der elektrischen Antriebsleistungen von EkoSonic (4 bis 47 W) abgebildet, die im von der FDA zugelassenen Protokoll für klinischen gepulsten Ultraschall verwendet werden.

Abbildung 2 zeigt die (a) zahlen- und volumengewichtete Größenverteilung und (b) die Ultraschalldämpfung als Funktion der Frequenz für das rekonstituierte OFP-PAFb-PGN-ELIP, das direkt aus der Durchstechflasche und nach der Infusion durch ruhende 135-cm-EkoSonic-Katheter pipettiert wird . Direkt aus dem Fläschchen gemessen hatten 98,5 ± 0,3 % des OFP-PAFb-PGN-ELIP einen Durchmesser von weniger als fünf Mikrometern. Nach der Infusion durch den Ruhekatheter betrugen 98,9 ± 0,1 % weniger als fünf Mikrometer. Vor der Infusion entsprach die zahlengewichtete Spitzenkonzentration von 5,0 × 108 ± 0,6 × 108 Mikrobläschen pro ml aus dem Fläschchen (Mittelwert ± Standardabweichung, sd, n = 3) einem Durchmesser von 1,0 µm. Die anzahlgewichtete Spitzenkonzentration sank nach der Infusion auf 3,8 × 108 ± 0,5 × 108 Mikrobläschen pro ml (Mittelwert ± Standardabweichung, n = 3) und der Modaldurchmesser betrug 1,0 µm. Die maximale volumengewichtete Zahlendichte von OFP-PAFb-PGN-ELIP trat bei einem Durchmesser von 1,8 µm auf und der Peak sank von 8,5 × 108 ± 1,4 × 108 μm3 pro ml aus der Durchstechflasche auf 5,9 × 108 ± 0,6 × 108 μm3 pro ml ml nach der Infusion (Mittelwert ± Standardabweichung, jeweils n = 3). Zweiseitige Welch-t-Tests wurden verwendet, um die zahlengewichtete (Alpha = 0,05, p = 0,076) und volumengewichtete Peakdichte (Alpha = 0,05, p = 0,064) zu vergleichen. Das wiederhergestellte OFP-PAFb-PGN-ELIP zeigte eine Dämpfung von 30 bis 40 dB über einen Frequenzbereich von 2 bis 25 MHz. Die Mittenfrequenz der EkoSonic-Wandlerpaare beträgt 2,25 MHz. Die Dämpfung von rekonstituiertem OFP-PAFb-PGN-ELIP bei 2,2 MHz verringerte sich nach der Infusion von 37,8 ± 4,4 dB/cm auf 11,4 ± 1,9 dB/cm. OFP-PAFb-PGN-ELIP aus dem Fläschchen zeigte eine Spitzendämpfung bei Resonanzfrequenzen im Bereich von 5,0 bis 10,0 MHz und infundiertes OFP-PAFb-PGN-ELIP zeigte eine Spitzendämpfung bei 1,6 bis 2,2 MHz (maximal ± 1 dB/cm, n =). jeweils 3).

(a) Größenverteilung und (b) Dämpfungsspektroskopiemessungen von OFP-PAFb-PGN-ELIP aus der Durchstechflasche und nach Infusion durch EkoSonic-Katheter. Aufgetragen sind die mittleren zahlengewichteten (durchgezogene Linien) und volumengewichteten (Punkt-Punkt-Strich-Linien) Größenverteilungen über dem Partikeldurchmesser. Die mittleren Dämpfungswerte werden als Funktion der Frequenz aufgetragen. Fehlerbalken stellen ± 1 Standardabweichung (sd) dar, n = jeweils 3 Fläschchen.

Mittels Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC) wurde die PGN-Dosis direkt aus drei rekonstituierten Fläschchen OFP-PAFb-PGN-ELIP und weiteren drei Fläschchen nach der Infusion durch den EkoSonic-Katheter gemessen. Abbildung 3 zeigt die PGN-Dosen von 432,0 ± 128,3 µg und 202,0 ± 51,2 µg (Mittelwert ± Standardabweichung, jeweils n = 3), quantifiziert direkt aus der Durchstechflasche bzw. nach Infusion durch ruhende EkoSonic-Katheter. Mit einer klasseninternen Korrelation von 0,50 waren die PGN-Dosen direkt aus der Durchstechflasche und nach der Infusion durch den Katheter korreliert, sodass eine Korrelation berücksichtigt werden sollte, um ihre Unterschiede zu untersuchen. Der Unterschied ist signifikant (Alpha = 0,05, p = 0,0007).

Mittlere PGN-Dosis einer Durchstechflasche mit rekonstituiertem OFP-PAFb-PGN-ELIP, gemessen direkt aus der Durchstechflasche und nach Infusion durch EkoSonic-Katheter. Jede Durchstechflasche enthält 0,5 ml rekonstituierte Lösung und 10 mg Lipid/ml Lösung. Fehlerbalken repräsentieren ± sd, n = jeweils 3 Fläschchen.

Die räumliche Lichtinterferenzmikroskopie (SLIM) von Definity und OFP-PAFb-PGN-ELIP ist in Abb. 4 dargestellt. Weiß stellt Gaskerne dar, und Schwarz stellt die Lipidbeschichtung der Partikel auf der Bildebene dar. Die kugelförmige Beschaffenheit der Mikrobläschen mit Lipidhülle wird durch Z-Stapel-Aufnahmen deutlich (ergänzende Abbildungen S3 und S4 online). Während sich die Bildebene des Mikroskops durch jedes Partikel bewegt, wird die Struktur der Lipidhülle und des Gaskerns beobachtet. Der äußere Phasenring um die Partikel ist ein Beugungsartefakt.

Bilder der räumlichen Lichtinterferenzmikroskopie (SLIM) von (a, b) Definity und (c, d) OFP-PAFb-PGN-ELIP unter Verwendung eines 10-fach-Objektivs. Es wurden Bilder von Mikrobläschen gemacht, die direkt aus Fläschchen entnommen wurden (keine Infusion). Die schwarzen Pfeile zeigen Lipidhüllen an und die roten Pfeile zeigen Beugungsartefakte an, die als weiße Ringe erscheinen.

In Abb. 5 sind die ultraharmonische und inharmonische Kavitationsenergie dargestellt, die durch Definity oder OFP-PAFb-PGN-ELIP erzeugt wird, die durch den EkoSonic-Katheter infundiert werden, der mit elektrischen Leistungen zwischen 4 und 47 W betrieben wird (jeweils n = 3). Jedes lokale Maximum entspricht der Ausrichtung des passiven L11-5v-Arrays mit einem der sechs aktiven Wandlerpaare im EkoSonic-Katheter während des Rückzugs. Ultraharmonische und inharmonische Kavitationsemissionen wurden bei allen elektrischen Antriebsleistungen aufrechterhalten. Bei Definity-Infusionen mit Antriebsleistungen von 18 und 47 W überstieg die unharmonische Kavitationsenergie die ultraharmonische Kavitationsenergie. Außerdem nahm bei Definity-Infusionen die unharmonische Kavitationsenergie mit der elektrischen Antriebsleistung zu. Bei OFP-PAFb-PGN-ELIP-Infusionen mit Antriebsleistungen über 9 W waren die ultraharmonischen und inharmonischen Energien jedoch ähnlich. Insgesamt erzeugte Definity bei gleicher Antriebsleistung ein bis zwei Größenordnungen mehr Kavitationsenergie als OFP-PAFb-PGN-ELIP.

Kavitationsenergie entlang der aktiven distalen sechs Wandlerpaare des EkoSonic-Katheters als OFP-PAFb-PGN-ELIP oder Definity wurde infundiert. Die mittlere ultraharmonische (grün) und inharmonische (rot) Kavitation mit elektrischen Antriebsleistungen von (a) 4, (b) 9, (c) 18 und (d) 47 W. Beachten Sie, dass das PCI-Nachbearbeitungsprotokoll die Ultraharmonische darstellt Energie, die über die unharmonische Energie hinausgeht. Fehlerbalken stellen ± 1 Standardabweichung dar, jeweils n = 3.

Abbildung 6 zeigt die räumliche Verteilung der Mikrobläschen-Echogenität und Kavitationsenergie im Schlauchlumen, wenn entweder Definity oder OFP-PAFb-PGN-ELIP durch EkoSonic-Katheter infundiert wurden. Die Bilder wurden aufgenommen, als sich das L11-5v-Array über dem dritten aktiven Wandlerpaar im EkoSonic-Katheter befand. Für beide infundierten Wirkstoffe wurden bei allen elektrischen Antriebsleistungen ultraharmonische und inharmonische Emissionen beobachtet. Durch Definity erzeugte Kavitationsemissionen waren im gesamten Lumen bei Antriebsleistungen von 18 W und 47 W leicht zu beobachten, und inharmonische Emissionen waren bei 47 W für den in diesen Bildern verwendeten Dynamikbereich von 55 dB deutlich zu erkennen. Durch OFP-PAFb-PGN-ELIP erzeugte Kavitationsemissionen wurden im gesamten Lumen bei 9, 18 und 47 W beobachtet. Ultraharmonische und inharmonische Kavitationsemissionen wurden entlang der Katheterbehandlungszone bei allen elektrischen Antriebsleistungen während Definity oder OFP-PAFb-PGN sichtbar gemacht -ELIP-Infusionen (siehe ergänzende Abbildungen S1-S2 online). Wenn der L11-5v während des Rückzugs über jedem der sechs aktiven Wandlerpaare ausgerichtet wurde, wurden die Kavitationsenergieniveaus in den zusammengesetzten PCI-Videos maximiert (dh die Farbüberlagerungen wurden aufgehellt). Bei Definity-Infusionen durch den EkoSonic-Katheter wurde eine höhere Menge an ultraharmonischen und inharmonischen Kavitationsemissionen beobachtet als bei OFP-PAFb-PGN-ELIP-Infusionen.

Zusammengesetzte PCI- und B-Mode-Bilder von ultraharmonischen (grün) und inharmonischen (rot) Emissionen aus Kavitation, die durch infundiertes Definity oder OFP-PAFb-PGN-ELIP erzeugt werden und von einem Paar EkoSonic-Wandlern beschallt werden, die mit 4, 9, 18 oder 47 W betrieben werden elektrische Energie. Die B-Modus-Bilder (nur zur Visualisierung der Echogenität) werden in den Zeilen 1 und 3 angezeigt, und die entsprechenden zusammengesetzten Bilder werden in den Zeilen 2 und 4 angezeigt.

Der hydrodynamische Druck innerhalb des Arzneimittelabgabelumens des EkoSonic-Katheters bei der Infusion von Definity-Mikrosphären oder OFP-PAFb-PGN-ELIP ist in Abb. 7 dargestellt. Ein zeitlich gemittelter hydrodynamischer Lumendruck von 468,5 ± 12,5 mmHg oder 434,7 ± 5,6 mmHg (Mittelwert ± sd, jeweils n = 12) wurde während der Definity- bzw. Kochsalzinfusionen mit 2,0 ml/min gemessen (Abb. 7a). Zu jedem einzelnen Zeitpunkt unterschied sich der luminale hydrodynamische Druck während der Definity-Infusionen statistisch nicht von dem der Kochsalzinfusionen (mehrere Kolmogorov-Smirnov-Tests, n = 12 pro Zeitpunkt, Alpha = 0,05, p > 0,05). Während der gesamten Kochsalzinfusion mit 0,6 ml/min (Mittelwert ± Standardabweichung, n = 12) wurde im Medikamentenlumen des Katheters ein zeitlich gemittelter Druck von 193,6 ± 3,4 mmHg aufrechterhalten, der Druck stieg jedoch im Verlauf der OFP-PAFb-PGN-ELIP an Infusionen mit 0,6 ml/min (Abb. 7b). Zu den Zeitpunkten während des Rückzugs waren die luminalen hydrodynamischen Drücke der Kochsalzlösung und des OFP-PAFb-PGN-ELIP statistisch unterschiedlich (mehrere Kolmogorov-Smirnov-Tests, n = 12 pro Zeitpunkt, Alpha = 0,05, p < 0,05).

Hydrodynamischer Druck im Medikamentenabgabelumen des EkoSonic-Katheters, wenn (a) Definity-Mikrosphären oder Kochsalzlösung mit 2,0 ml/min infundiert wurden bzw. (b) OFP-PAFb-PGN-ELIP oder Kochsalzlösung mit 0,6 ml/min infundiert wurden. Fehlerbalken stellen ± Standardabweichung dar, jeweils n = 12.

Therapeutisch beladene Mikrobläschen wurden für klinische Anwendungen24 untersucht, einschließlich intravaskulärer Arzneimittelabgabe3,25 und Sonothrombolyse8,11. Die frühere Charakterisierung der Größenverteilung therapeutisch beladener echogener Liposomen mithilfe des Coulter-Prinzips hat einen Bereich von Partikelgrößen von 0,6 µm bis 7 µm ergeben3,8,9,11,25,26. Die minimale Größe, die mit dieser Technik gemessen werden kann, beträgt 0,6 µm und möglicherweise sind kleinere Partikel vorhanden. Die maximale Anzahldichte therapeutisch beladener echogener Liposomen in der Literatur liegt je nach Formulierung zwischen 2,6 × 106 und 1,4 × 1012 Partikeln pro ml3,8,9,11,25,26,27. Die Größe des OFP-PAFb-PGN-ELIP lag in dieser Studie hauptsächlich im Bereich von 0,6 bis 3,0 µm und die Spitzenanzahldichte betrug 5,0 × 108 echogene Liposomen pro ml (Abb. 2a), was mit früheren Messungen der therapeutischen Belastung übereinstimmt echogene Liposomen3,8,9,11,26. Beim erwachsenen Menschen haben Kapillaren einen Durchmesser von 4 bis 8 µm und rote Blutkörperchen einen Durchmesser von 6 bis 8 µm28,29. Etwa 99 % des OFP-PAFb-PGN-ELIP in dieser Studie hatten einen Durchmesser von weniger als fünf Mikrometern (Abb. 2a) und konnten problemlos durch Kapillaren passieren. Nach intraarteriellen Infusionen von Definity in Rattenmuskeln wurden Mikrokügelchen mit einem Durchmesser von mehr als fünf Mikrometern vorübergehend (ca. 10 Minuten) in den kleinen Arteriolen und Kapillaren eingeschlossen30. Da die Größe von OFP-PAFb-PGN-ELIP etwas größer ist als die von Definity, sind zukünftige Studien erforderlich, um den Durchgang intraarterieller Infusionen von OFP-PAFb-PGN-ELIP durch die Kapillarbetten zu beurteilen. Außerdem sind pharmakokinetisch-pharmakodynamische präklinische Studien erforderlich, um die Bioverteilung der Lipide, OFP und PGN nach der Infusion zu bestimmen.

Die Abschwächung des OFP-PAFb-PGN-ELIP nahm nach der Infusion durch den EkoSonic-Katheter ab (Abb. 2b), was mit dem Verlust der Definity-Abschwächung nach der Infusion durch denselben Katheter übereinstimmt22,23. Eine OFP-PAFb-PGN-ELIP-Agglomeration wurde nach Verdünnung und Infusion beobachtet, jedoch erst nach mehreren Stunden. Diese Art der Agglomeration wurde bei Definity nicht beobachtet. Daher könnte die Verdünnung die Stabilität des OFP-PAFb-PGN-ELIP während der Dämpfungsmessungen mit der Impulsmethode beeinflusst haben26. Das genaue Ausmaß der Verdünnung während der OFP-PAFb-PGN-ELIP-Bolusinfusion und der Spülung mit Kochsalzlösung im Katheter war unbekannt, überschritt jedoch nicht 1:10 v/v. Die Abnahme sowohl der Anzahldichte als auch der Abschwächung bei der Infusion (Abb. 2) war wahrscheinlich auf die Retention oder Zerstörung des OFP-PAFb-PGN-ELIP im EkoSonic-Katheter zurückzuführen. Wir gehen davon aus, dass die Retention entweder auf Materialinteraktionen oder auf eine Größendiskrepanz zwischen dem OFP-PAFb-PGN-ELIP und den Einführlöchern des Katheters zurückzuführen ist, die einen Durchmesser von 38 bis 46 µm haben. Lafond et al.22,23 fanden heraus, dass die Infusionsrate die Größenverteilung der Definity-Infusion durch den EkoSonic-Katheter beeinflusste. Talu et al.31 berichteten, dass mit Lipiden verkapselte und mit Perfluorkohlenstoff gefüllte Mikrobläschen empfindlich auf die Öffnungsgröße und die Infusionsrate reagierten. Eine abnehmende Öffnungsgröße und steigende Infusionsraten führten zu einer Abnahme der Anzahldichte und des Durchmessers der Mikrobläschen31. Die Verschmutzung der Medikamentenabgabelöcher des EkoSonic-Katheters mit amphiphilem Lipid oder hydrophobem PGN war wahrscheinlich für den Anstieg des hydrodynamischen Drucks während jeder OFP-PAFb-PGN-ELIP-Infusion verantwortlich (Abb. 7b).

Zukünftige Studien sind erforderlich, um festzustellen, ob die gesamte PGN-Dosis, die nach der Infusion durch den EkoSonic-Katheter abgegeben wird, für eine therapeutische Wirkung ausreicht. Klegerman et al.9 berichteten, dass jedes Fläschchen OFP-PAFb-PGN-ELIP (ebenfalls mit einem Biotin-konjugierten Lipid zur Ermöglichung der Fluoreszenzbildgebung) 86,9 ± 11,9 µg PGN/mg Lipid (Mittelwert ± Standardabweichung) enthielt. Jedes in unserer Studie verwendete Fläschchen enthielt 5 mg Lipid und 432,0 ± 128,3 µg PGN (Abb. 3) oder 86,4 ± 14,2 µg PGN/mg Lipid, was mit den Ergebnissen von Klegerman et al.9 für eine ähnliche liposomale Formulierung übereinstimmte . In einem Schweinemodell der Peri-Stent-Restenose infundierten Klegerman et al.9 Nitroglycerin und Dinitrophenyl-markiertes PAFb-PGN-ELIP durch den EkoSonic-Katheter und stellten fest, dass die Ultraschalleinwirkung das Eindringen des Dinitrophenyl-markierten PAFb-PGN-ELIP in die Arterienwände steigerte . Kee et al.3 fanden außerdem heraus, dass die sequentielle Infusion von mit Stickstoffmonoxid (NO) beladenen echogenen Liposomen und PGN-beladenen echogenen Liposomen, konjugiert mit anti-interzellulärem Adhäsionsmolekül-1 (ICAM-1)-Antikörper, durch den EkoSonic-Katheter ausreichte, um Neointimalen vorzubeugen Hyperplasie in gestenteten Arterien.

Die akustische Leistung aller vier elektrischen Antriebsleistungen des EkoSonic-Katheters reichte aus, um die Kavitation durch Infusionen von Definity oder OFP-PAFb-PGN-ELIP entlang der distalen sechs Wandlerpaare des Katheters aufrechtzuerhalten (Abb. 5). Beachten Sie, dass unsere Infusionsstrategie es erforderlich machte, dass die ersten sechs Wandlerpaare im Ruhezustand waren, damit die Echokontrastmittel vor der Ultraschallexposition in das Rohrlumen abgegeben werden konnten22. Die akustische Leistung des EkoSonic-Katheters als Funktion der elektrischen Antriebsleistung ist in Tabelle 1 dargestellt. Mit der Erhöhung der Antriebsleistung von 4 auf 18 W nahm sowohl die ultraharmonische als auch die inharmonische Energie zu (Abb. 5). Ab einer Antriebsleistung von 18 W stieg auch die unharmonische Energie bei Definity-Infusionen an. Beachten Sie, dass nur die ultraharmonische Energie dargestellt wird, die über die inharmonische Energie hinausgeht, und somit eine Schätzung für die stabile Kavitationsenergie liefert. Die maximale ultraharmonische und inharmonische Kavitationsenergie, die durch infundiertes Definity während des Rückzugs bei einer elektrischen Antriebsleistung von 9 W erzeugt wurde, lag in der Größenordnung von 1 mJ µV2/MPa2 (Abb. 5). Beachten Sie, dass das von Lafond et al.22 berechnete Kavitationsenergieniveau Fehler im PCI-Verarbeitungsalgorithmus und -Code23 enthielt. Die Menge an Kavitationsenergie, die durch infundiertes Definity aufrechterhalten wurde, übertraf die von OFP-PAFb-PGN-ELIP um 1 bis 2 Größenordnungen, was wahrscheinlich auf den Unterschied in der Dämpfung und Echogenität von Definity (einem Blutpool-Kontrastmittel) im Vergleich zu arzneimittelbeladenem Echogenität zurückzuführen ist Liposomen (ein theragnostisches Mittel).

Überraschenderweise sind während der mit 47 W betriebenen Definity-Infusionen sowohl ultraharmonische als auch inharmonische Emissionen zu beobachten, die auf eine anhaltende stabile bzw. Trägheitskavitation32 hinweisen und in zusammengesetzten Bildern und Videos mit passiver Kavitation gelb dargestellt sind (Abb. 6, ergänzende Abbildungen S1-2 online). ). Bei der gleichen Ausgangsleistung wurde während der OFP-PAFb-PGN-ELIP-Infusionen hauptsächlich stabile Kavitation sichtbar, obwohl auch etwas Trägheitskavitation vorhanden war. Das Ausmaß der stabilen Kavitation, die durch den infundierten Definity bei den Antriebsleistungen von 9, 18 und 47 W aufrechterhalten wurde, war gleich, obwohl die Trägheitskavitation mit der Antriebsleistung zunahm (Abb. 5, 6). Was die räumliche Verteilung der Kavitationsaktivität betrifft, so wurden bei beiden Wirkstoffen mit zunehmender Leistung Kavitationsemissionen in einem größeren Prozentsatz des Rohrlumens festgestellt. Definity-Infusionen führten während der gesamten 3-minütigen Infusion zu Kavitationsemissionen im gesamten Lumen (ergänzende Abbildung S1 online). Die Kartierung der Blasenaktivität hat das Potenzial, Aufschluss über die Beziehung zwischen Kavitation (stabil und träge) und zellulärer Reaktion zu geben. Der spezifische Beitrag der stabilen und trägen Kavitation zur verbesserten therapeutischen Abgabe über das Endothel hinaus ist derzeit nicht bekannt.

Es wurde gezeigt, dass Kavitation die Arzneimittelabgabe über die Blut-Hirn-Schranke33 vermittelt und die Arzneimittelabgabe an Gefäßgewebe25,34, Tumore35 und Biofilm36 verbessert. Die mechanische Wechselwirkung von akustisch aktiven Mikrobläschen und Endothelzellen wurde von Beekers et al.14,37,38,39 ausführlich untersucht. Beekers et al. beobachteten je nach radialer Auslenkung einzelner Mikrobläschen in der Nähe von Endothelzellen unterschiedliche Grade der Tight-Junction-Öffnung. Belcik et al.40 zeigten, dass die kavitationsinduzierte Flussverstärkung bei Mäusen durch die scherabhängige Freisetzung von Adenosintriphosphat (ATP) aus dem Endothel und den Erythrozyten und die anschließende Produktion von NO, Prostaglandinen und Adenosin vermittelt wurde. Müller et al. beobachteten auch eine durch Ultraschall ausgelöste ATP- und NO-Freisetzung aus Erythrozyten, die dem EkoSonic-Katheter ausgesetzt waren, der über der Oberschenkelarterie der Maus ausgerichtet war41. Die Produktion von NO initiiert den parazellulären Transport über die Endothelzellen hinaus, die das Gefäßsystem auskleiden34, ein Schlüssel zur ultraschallverstärkten Arzneimittelabgabe. Daher wird die Aufrechterhaltung der Kavitation im gesamten Lumen mit der Ultraschallbestrahlung des EkoSonic-Katheters, die in unserer Studie bei Antriebsleistungen über 9 W festgestellt wurde (Abb. 6), wahrscheinlich die PGN-Abgabe verbessern. Tatsächlich zeigten sowohl Kee et al.3 als auch Klegerman et al.9 eine verbesserte Abgabe an arterielles Gewebe mit Stents, das mit gezieltem, PGN-beladenem ELIP infundiert und dem EkoSonic-Katheter ausgesetzt wurde, der mit einer elektrischen Antriebsleistung von 9 W angetrieben wurde (0,62 MPa Spitzenverdünnungsdruck). Tabelle 1) in einem atherosklerotischen Miniaturschweinemodell. Allerdings ist derzeit nicht bekannt, welche spezifische Kavitationsenergie und -art erforderlich ist, um die Pioglitazonaufnahme zu steigern und schädliche Wirkungen zu vermeiden. Weitere Studien sind erforderlich, um die langfristige Sicherheit der ultraschallvermittelten Pioglitazonabgabe in arterielles Gewebe zu bestimmen.

Eine Einschränkung der vorliegenden Arbeit bestand darin, dass die frequenzabhängige Empfindlichkeit des PCI-Arrays nicht kalibriert war42, was einen quantitativen Vergleich der Kavitationsaktivität anderer Laboratorien ermöglichen würde. Die quantitative Messung absoluter Energieemissionen kann verwendet werden, um durch Kavitation vermittelte Bioeffekte räumlich43,44 und zeitlich45,46 zu überwachen. Der Einsatz von PCI in Verbindung mit einer Beurteilung der neointimalen Hyperplasie nach der Pioglitazon-Verabreichung würde es ermöglichen, die Wahl der akustischen Parameter zu optimieren, um diesen vorteilhaften Bioeffekt zu erzielen. Aktuelle Veröffentlichungen legen nahe, dass sowohl Trägheitskavitation als auch stabile Kavitation die Arzneimittelabgabe fördern47,48,49,50. Trägheitskavitation öffnet endotheliale Tight Junctions12,13,14 und durch stabile oder Trägheitskavitation51,52,53,54 verursachte akustische Strömung erhöht den Medikamententransport durch das Endothel16,17. Die schlechte axiale Auflösung bei PCI mit linearen Arrays unter Verwendung der Delay-, Sum- und Integrate-Beamforming-Technik22,23,32 kann die Bildführungsfähigkeit einschränken. Es ist eine weitere Entwicklung von Strategien zur Verbesserung der räumlichen Auflösung und Genauigkeit von PCI unter Verwendung des Phasenkohärenzfaktors55,56 oder robusten Capon-Beamforming57 erforderlich.

Der in dieser Arbeit beschriebene EkoSonic-Katheter wurde von der FDA für die Abgabe ärztlich spezifizierter Flüssigkeiten, einschließlich Thrombolytika, in das periphere Gefäßsystem zugelassen. Unsere Daten unterstützen eine neue Anwendung der ultraschallvermittelten therapeutischen Verabreichung über eine liposomale Formulierung, die Octafluorpropangas enthält, das während 3-minütiger Infusionen Blasenaktivität erzeugt. Wichtig ist, dass das durch den EkoSonic-Katheter infundierte OFP-PAFb-PGN-ELIP eine geringe Menge an Trägheitskavitation erzeugte und eine stabile Kavitation förderte, was möglicherweise den Weg für erste Studien am Menschen ebnete. Diese katheterbasierte Strategie zur intraarteriellen Arzneimittelabgabe hat das Potenzial, Atherom im Peri-Stent-Bereich zu stabilisieren und so die neointimale Atherogenese zum Zeitpunkt des Eingriffs zu verhindern. Weitere Studien sind erforderlich, um das Ausmaß und die Art der Kavitation mit der Penetration des Medikaments in das Gefäßgewebe mit therapeutischer Wirkung zu korrelieren.

Der in dieser Studie verwendete EkoSonic-Katheter mit 5,4 F (1,8 mm Durchmesser) hatte eine 12 cm lange Behandlungszone mit 12 Paaren 2 mm langer US-Wandler im Katheter. Die Wandlerpaare hatten einen Abstand von 10 mm und Arzneimittelabgabeöffnungen mit einem Durchmesser von 38 bis 46 µm befanden sich 5 mm distal zu jedem Wandlerpaar (Abb. 8). Eine von Boston Scientific bereitgestellte programmierbare Einheit wurde verwendet, um die 2,25-MHz-Mittenfrequenz-Wandlerpaare mit 15-ms-Impulsen bei einer Impulswiederholungsfrequenz von 10 Hz anzutreiben. Der luminale hydrodynamische Druck im Medikamentenlumen des EkoSonic-Katheters wurde mit einem Inline-Sensor (PRESS-S-000, PendoTECH, Princeton, NJ, USA) im Verlauf von Definity- oder OFP-PAFb-PGN-ELIP-Infusionen gemessen.

Schematische Darstellung der Medikamentenverabreichungsöffnung und des Wandlers im EkoSonic-Katheter. Entlang der 12-cm-Behandlungszone des Katheters befanden sich die ersten sechs Ultraschallwandlerpaare im Ruhezustand, während die distalen sechs Wandlerpaare aktiv waren und die echogenen Liposomen beschallten. Das erste Loch zur Medikamentenabgabe befand sich 0,5 cm nach dem ersten von sechs ruhenden Wandlerpaaren (modifiziert nach Lafond et al.22).

Definity (Lantheus, Billerica, MA, USA) wurde gemäß der Packungsbeilage zubereitet. Jedes Definity-Fläschchen (9,2 × 109 Mikrobläschen/ml) wurde eine Stunde lang bei Raumtemperatur aufbewahrt, aktiviert und innerhalb von zehn Stunden nach der Aktivierung verwendet. Wenn das Fläschchen nicht innerhalb von fünf Minuten verwendet wurde, wurde es wiederholt vorsichtig 10 Sekunden lang umgedreht, um die Mikrobläschen zu resuspendieren. Für Kavitationsmessungen wurden die Fläschchen an OFP entlüftet und Definity mit einer 18-G-Nadel entnommen, die mit einer gasdichten 250-µL-Spritze (Hamilton Co., Reno, NV, USA) verbunden war. Der Definity wurde in eine 10-ml-Spritze (Becton Dickinson, Franklin Lakes, NJ, USA) überführt, die 0,9 %ige NaCl-Kochsalzlösung bei Raumtemperatur enthielt, sodass die Lösung vor der Infusion eine Konzentration von 2,33 × 108 Mikrobläschen/ml aufwies. Diese Definity-Konzentration entspricht der in der Packungsbeilage des Herstellers empfohlenen intravenösen Infusionsdosis.

Echogene Liposomen wurden nach einem von Klegerman et al.9 entwickelten Protokoll ohne den Einsatz eines Biotin-konjugierten Lipids hergestellt, um die Fluoreszenzbildgebung zu ermöglichen. Drei Phospholipide, 1,2-Distearoyl-sn-glycero-3-phosphocholin (DSPC, Avanti Polar Lipids, AL, USA), 1,2-Dioleoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamin-N-[4-(p- Maleimidophenyl)butyramid] (MPB-DOPE, Avanti Polar Lipids, Alabaster, AL, USA), 1,2-Dioleoyl-sn-glycero-3-phosphocholin (DOPC, Avanti Polar Lipids, Alabaster, AL, USA) und Cholesterin ( Avanti Polar Lipids, Alabaster, AL, USA) in einem Molverhältnis von 52:8:30:10 gemischt. Einhundert Milligramm der Lipidmischung und 10 mg PGN (Cayman Chemical, Ann Arbor, MI, USA) wurden in 20 ml absolutem Ethanol (Fisher Scientific, Hampton, NH, USA) gelöst und auf 90 ° C erhitzt, um die Mischbarkeit zu verbessern des Phospholipids und des PGN in das Ethanollösungsmittel. Die ethanolische Lösung wurde in eine 20-ml-Glasspritze mit einer 27-G-Nadel geladen und in 115 ml 0,2 µm gefiltertes Wasser (Milli-Q Advantage A10, Millipore Sigma, St. Louis, MO, USA) injiziert, das autoklaviert wurde (Primus). , Omaha, NE, USA) und bei 1.000 U/min gerührt (Fisher Scientific, Hampton, NH, USA). Sobald die organische Phase mit der wässrigen Phase in Kontakt kam, kam es zur spontanen Bildung unilamellarer Liposomen. Die liposomale Dispersion wurde 5 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Die endgültige Ethanolkonzentration in der liposomalen Dispersion betrug 14,8 % v/v. Das restliche Lösungsmittel wurde durch Rotationsverdampfung (RII, Buchi, Cornaredo, Italien) entfernt. Nachdem das restliche Lösungsmittel entfernt worden war, wurden die Liposomen mit 0,32 M Mannitol resuspendiert, um eine Liposomenkonzentration von 1 mg PGN/10 mg Lipide/ml zu erzeugen.

Für jeweils 60 mg PGN-beladenes ELIP-Lipid wurde 1 mg eines thiolierten Fibrin-bindenden Peptids in 1 ml Citrat-Phosphat-Puffer mit pH 6,7 hinzugefügt. Ein maßgeschneidertes Nonapeptid, PAFb, H-Gly-Pro-Arg-Pro-Pro-Gly-Gly-Gly-Cys-NH2 HCl (GPRPPGGGC), enthält das Pentapeptid GPRPP58,59, das an Fibrin bindet, einen Marker für spät Atherom im Stadium60,61. Die Konjugation wurde durch eine Thioetherbindung zwischen dem Lipid, MPB-DOPE, und der carboxyterminalen Peptid-Cysteinylthiolgruppe (durch einen Triglycyl-Spacer von der Fibrin-bindenden Einheit getrennt) erreicht. Der pH-Wert wurde mit 1,0 M Natriumhydroxid auf 6,5–6,7 eingestellt, die Mischung mit Argon aufgefüllt und unter Rühren bei 180–190 U/min über Nacht bei Raumtemperatur im Dunkeln inkubiert.

Nach der Reaktion wurde die Mischung mit 6 % Natriumchlorid isotonisch gemacht und in 1,5-ml-Polypropylenröhrchen in einer Mikrozentrifuge (Eppendorf miniSpin plus, Eppendorf, Hamburg, Deutschland) bei 10.000 U/min für 10 Minuten bei Raumtemperatur zentrifugiert. Die Überstände wurden verworfen und die Pellets zweimal zentrifugal mit 1,0 ml 0,02 M phosphatgepufferter Kochsalzlösung, pH 7,4, pro Röhrchen gewaschen. Pellets wurden mit 0,32 M D-Mannit auf mehr als 10 mg Lipid/ml resuspendiert und gepoolt. Die Lipidgewinnung im Verhältnis zur Reaktionsmischung wurde durch optische Absorption bei 280 nm (A280) bestimmt und das gepoolte Pellet wurde mit 0,32 M D-Mannitol auf 10 mg Lipid/ml gebracht. Aliquote dieser Mischung (0,5 ml) wurden in 3-ml-Fläschchen mit Bördelverschluss (Wheaton, Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, USA) verteilt, für ≥ 2 Stunden bei -80 °C eingefroren und lyophilisiert (FreeZone 6- L, Kansas City, MO, USA) für 48 Stunden. Die Fläschchen wurden mit Gummieinsätzen verschlossen, mit Aluminium-Bördelkappen verschlossen und vor der Bewertung und Verwendung mit Octafluorpropan (OFP) bei einem Druck von 1 atm befüllt. Die OFP-PAFb-PGN-ELIP wurden über Nacht mit Kältemittelpaketen an die Universität von Cincinnati verschifft und innerhalb von 8,5 Monaten für Experimente verwendet.

Vor der Rekonstitution wurde jedes Fläschchen mit OFP-PAFb-PGN-ELIP drei Stunden lang bei Raumtemperatur belassen und dann mit einer 22-G-Nadel an die Raumluft entlüftet. Mit einer 18-G-Nadel wurden 0,5 ml luftgesättigtes, 0,2 Mikrometer gefiltertes Wasser bei Raumtemperatur (Nanopure, Barnstead Thermolyne, Dubuque, IA, USA) langsam in das Fläschchen gegeben. Das Fläschchen wurde vorsichtig von Hand geschwenkt, bis das OFP-PAFb-PGN-ELIP vollständig resuspendiert war. Das rekonstituierte OFP-PAFb-PGN-ELIP wurde innerhalb von 15 Minuten verwendet.

Jeder EkoSonic-Katheter wurde mit Kochsalzlösung vorgefüllt. Definity wurde mit einer Spritzenpumpe (Legato 180, KD Scientific, Holliston, MA, USA) mit 2,0 ml/min in den Medikamentenanschluss des EkoSonic-Katheters infundiert. Es hat sich gezeigt, dass die Rate von 2,0 ml/min die Auswirkungen der Flussrate auf die Definity-Größenverteilung und die akustische Dämpfung minimiert, wenn sie über einen EkoSonic-Katheter infundiert wird22. Das Volumen von 0,5 ml OFP-PAFb-PGN-ELIP wurde mit derselben Spritzenpumpe mit 0,6 ml/min infundiert, der von Klegerman et al. verwendeten Infusionsrate. in einem Schweinemodell der Peri-Stent-Restenose9. Als die OFP-PAFb-PGN-ELIP-Infusion abgeschlossen war, wurden 2,5 ml luftgesättigte Kochsalzlösung bei Raumtemperatur mit 0,6 ml/min infundiert, um das OFP-PAFb-PGN-ELIP durch die Medikamentenanschlüsse des EkoSonic-Katheters zu drücken.

Ein Multisizer 4-Partikelgrößenanalysator (Beckman Coulter, Indianapolis, IN, USA) wurde verwendet, um die Größenverteilung von OFP-PAFb-PGN-ELIP mit und ohne Infusion durch den EkoSonic-Katheter zu messen. Jeder EkoSonic-Katheter wurde zur Infusion eines einzelnen OFP-PAFb-PGN-ELIP-Fläschchens verwendet, ohne die Ultraschallwandlerpaare anzusteuern22. Während der Infusion durch den Katheter wurden 3 ml Ausfluss gesammelt. Nach der Infusion wurden 17 ml Kochsalzlösung zum Abwasser gegeben und 0,02 ml der 20 ml Abwasserlösung wurden zu 9,98 ml Kochsalzlösung hinzugefügt. Direkt aus dem rekonstituierten OFP-PAFb-PGN-ELIP-Fläschchen entnommene Aliquots wurden seriell in Kochsalzlösung verdünnt, um eine Verdünnung von 1:20 × 103 v/v zu erreichen, ähnlich der Verdünnung der infundierten Aliquots. Die Größenverteilung wurde mit einer 30-µm-Blende gemessen. Die Partikelgrößenverteilung in Kochsalzlösung wurde ebenfalls gemessen und von den OFP-PAFb-PGN-ELIP-Größenmessungen abgezogen. Mittelwerte der Größenverteilung und Standardabweichungswerte (verdünnungskorrigiert) wurden mit GraphPad Prism (Version 9.2.0, San Diego, Kalifornien, USA) bewertet.

Ein akustisches Dämpfungsspektroskopiesystem26 wurde verwendet, um den Dämpfungskoeffizienten von OFP-PAFb-PGN-ELIP von 2 bis 25 MHz direkt aus der Durchstechflasche oder nach Infusion durch EkoSonic-Katheter zu bestimmen. Der Dämpfungsfrequenzbereich von 2 bis 25 MHz entspricht der -20-dB-Bandbreite des Systems. Jeder EkoSonic-Katheter wurde zur Infusion eines einzelnen OFP-PAFb-PGN-ELIP-Fläschchens ohne akustische Aktivierung der Wandlerpaare verwendet und anschließend entsorgt. Während der Infusion durch den Katheter wurden 3 ml Ausfluss gesammelt. Nach der Infusion wurden dem Abwasser 17 ml Kochsalzlösung zugesetzt. Für Messungen direkt aus den rekonstituierten OFP-PAFb-PGN-ELIP-Fläschchen entnommene Aliquots wurden seriell in Kochsalzlösung verdünnt, um eine Verdünnung von 1:40 v/v zu erreichen, ähnlich der Verdünnung der infundierten Aliquots. OFP-PAFb-PGN-ELIP-Proben flossen durch Schwerkraft in die Probenkammer (CLINI-cell, Mabio, Tourcoing, Frankreich), und eine Breitband-Substitutionstechnik wurde verwendet, um den frequenzabhängigen Dämpfungskoeffizienten jeder Probe in Dezibel pro Zentimeter zu bestimmen26 . Die Mittelwert- und Standardabweichungsdämpfung bei 2,2 MHz wurden mit GraphPad Prism (Version 9.2.0) bewertet.

Ein PGN-Qualitätskontrollstandard in 80 % Ethanol wurde durch ein HPLC-System laufen gelassen, das aus einer 6 × 300 mm YMC ODS-A 5 µm C18-Säule (Waters, Milford, MA, USA) und einem speziellen PC mit der Empower 2-Software, a 2996, bestand Photodiodenarray-Detektor, ein 717 Plus Autosampler und ein Delta 600 Controller. Die mobile Phase bestand aus 60 % Acetonitril und 40 % Methanol, das Injektionsvolumen betrug 20 µL, die Detektionswellenlänge betrug 269 nm und die Flussrate betrug 1 ml pro Minute. OFP-PAFb-PGN-ELIP-Proben in einer Verdünnung von 1:40 v/v wurden entweder direkt aus dem Fläschchen hergestellt oder über einen ruhenden EkoSonic-Katheter infundiert. Die Proben wurden weiter 1:5 oder 1:10 v/v in 80 %igem Ethanol verdünnt und durch das HPLC-System laufen gelassen. Pro Probenverdünnung wurden zwei HPLC-Duplikate hergestellt (n = 4 pro Fläschchen) und die PGN-Dosis wurde aus der Steigung einer zusammengesetzten Standardkurve berechnet und an den PGN-Qualitätskontrollstandard angepasst, als AUC/(µg PGN/ml). Wiederholte Messungen, lineares gemischtes Modell, Typ-II-Wald-Chi-Quadrat-Tests wurden in R (Version 4.2.1, R Foundation for Statistical Computing, Wien, Österreich) durchgeführt, um die PGN-Messungen direkt aus der Durchstechflasche und nach der Infusion durch EkoSonic-Katheter zu vergleichen .

Quantitative Phase Imaging (QPI)62 basiert auf dem Interferenzprinzip, bei dem Phasenunterschiede zwischen einer Probe und einem Referenzfeld experimentell gemessen werden. Mit dieser Technik werden transparente Objekte wie lebende Zellen und Mikrobläschen auf Lipidbasis mit hohem Kontrast und hoher Empfindlichkeit unter Verwendung der Phaseninformationen des Feldes abgebildet62. Ein optisches Modul (PHI OPTICS INC., Champaign, IL, USA) wurde dem Ausgangsport eines Phasenkontrastmikroskops (Axio Observer 7, Carl Zeiss Microscopy LLC, White Plains, NY) mit einem 10-fach-Objektiv (Objective EC) hinzugefügt. Plan-Neofluar" 10x/0,30 M27, Carl Zeiss Microscopy). Für jede Bildaufnahme wurden Definity oder OFP-PAFb-PGN-ELIP in einer Verdünnung von 1:1 × 104 v/v sofort in eine 35-mm-Glasbodenschale mit einer 20-mm-Mikrovertiefung (Cellvis LLC, Mountain View, CA) überführt ). Ein Deckglas Nr. 0 mit 18 mm Durchmesser wurde auf die Tröpfchenprobe gelegt, um den Probenmeniskus zu minimieren.

Ein Modell des femoralen Arterienflusses bei Schweinen (Abb. 9) wurde von Lafond et al. übernommen22. Kochsalzlösung, die in einem 37 °C-Reservoir (BW-20B, Lab Companion, Yuseong-gu, Daejeon, Republik Korea) aufbewahrt wurde, wurde mit einer pulsierenden Pumpe (Modell 1407) durch einen Latexschlauch mit einem Innendurchmesser von 6,35 mm und einer Wandstärke von 0,79 mm gepumpt , Harvard Apparatus, Holliston, MA, USA) mit einer zeitlich gemittelten Volumenflussrate von 100 ml/min. Ein Flusssensor (ME6PXN, Transonic, Ithaca, NY, USA), der an ein Flussmodul (TS410, Transonic) angeschlossen war, ermöglichte die Bestätigung der zeitlich gemittelten Flussrate von 100 ml/min vor der Echokontrastmittelinfusion, was die Funktion des Flusses störte Sensor. Das Durchflussmodul wurde an eine Datenerfassungskarte (DAQ) (PL3508 PowerLab 8/35, ADInstruments, Bella Vista NSW 2153, Australien) angeschlossen. Der hydrodynamische Druck wurde mit einem Inline-Sensor (PRESS-S-000, PendoTECH, Princeton, NJ, USA) im Verlauf der Infusion von Definity oder OFP-PAFb-PGN-ELIP gemessen. Der Drucksensor wurde über einen OMEGA-Brückensensor (DMD-475, OMEGA Engineering, Inc., Stamford, CT, USA) mit der DAQ-Karte verbunden. Die LabChart-Software (Version 8.1.11, ADInstruments, Bella Vista NSW 2153, Australien) wurde zum Aufzeichnen von Volumenstrom- und hydrodynamischen Druckdaten verwendet, und MATLAB (R2018b, The MathWorks Inc., Natick, MA, USA) wurde zum Zeichnen der Daten verwendet . Ein lineares L11-5v-Array (Verasonics, Kirkland, WA, USA) mit Queransicht des Latexschlauchs wurde an einen Vantage 256 US-Scanner (Verasonics) angeschlossen, um sowohl B-Mode-Bilder als auch PCI-Daten zu erhalten32.

Schematische Darstellung des Strömungsphantomaufbaus für die passive Kavitationsbildgebung. Kochsalzlösung mit einer Temperatur von 37 °C wurde aus dem Reservoir über den Katheter zur Nachladung und zum Abfallreservoir gepumpt. Während jedes Versuchsdurchlaufs wurde der Katheter innerhalb des Schlauchs zurückgezogen, sodass das L11-5v-Array über die aktiven Wandlerpaare gescannt wurde (modifiziert nach Lafond et al.22).

Das lineare L11-5v-Array wurde so positioniert, dass die Mitte des Röhrenlumens 4 mm über dem natürlichen Fokus des Arrays lag (18 mm). Der Ort und das zeitliche Ausmaß der ultraharmonischen und inharmonischen Kavitation wurden für Definity oder OFP-PAFb-PGN-ELIP erfasst, die über den EkoSonic-Katheter infundiert wurden und mit einer durchschnittlichen elektrischen Impulsleistung von 4, 9, 18 oder 47 W betrieben wurden. Das von der FDA zugelassene klinische gepulste Ultraschallprotokoll, das vom EkoSonic-Katheter verwendet wird, variiert zwischen 9 und 47 W. Tabelle 1 enthält die Messungen des Spitzenverdünnungsdruckfelds an der Oberfläche des EkoSonic-Katheters als Funktion der elektrischen Antriebsleistung sowie des mechanischen Index , MI. Beachten Sie jedoch, dass die in der Definition des MI enthaltenen Annahmen über die Bedingungen für Kavitation nicht erfüllt sind63. Eine Impulsdauer von 15 ms überschreitet die Annahme eines einzelnen Zyklus, der zur Vernachlässigung der gleichgerichteten Diffusion erforderlich ist63. Um die Kontrastmittelinfusion über die ersten sechs Medikamentenabgabeöffnungen vor der Ultraschallexposition zu ermöglichen, wurden nur die distalen sechs Wandlerpaare akustisch aktiviert. PCI-Daten wurden über die sechs distalen Wandlerpaare erfasst, da die sechs distalen Paare von Kee et al.3 verwendet wurden, um PGN-beladenes ELIP gezielt an ICAM-1 zu liefern, um die neointimale Atherogenese von Peri-Stents in einem Schweinemodell einer atherosklerotischen Arterienerkrankung zu verhindern .

Der EkoSonic-Katheter wurde mit Kochsalzlösung bei Raumtemperatur vorgefüllt, an ein Volcano R100-Rückzugsgerät (Philips, Koninklijke, NV, USA) angeschlossen und mithilfe eines Hämostaseventils in den Durchflussschlauch eingeführt. Der Katheter wurde so ausgerichtet, dass das L11-5v-Array 10 mm vor den distalen sechs Wandlerpaaren positioniert war. Definity oder OFP-PAFb-PGN-ELIP wurden infundiert und Daten erfasst (siehe ergänzende Abbildung S5 online). Die Datenanalyse wurde in MATLAB (R2018b) und GraphPad Prism (Version 9.2.0) abgeschlossen. Die Verteilung des luminalen hydrodynamischen Drucks über die Zeit während Definity- und Kochsalzinfusionen (2 ml/min) wurde mithilfe des Kolmogorov-Smirnov-Tests auf Normalität beurteilt. Anschließend wurden mehrere Kolmogorov-Smirnov-Tests mit einer zweistufigen Methode von Benjamini, Krieger und Yekutieli64 verwendet, um die luminalen hydrodynamischen Drücke zu jedem Zeitpunkt zu vergleichen. Dieselben statistischen Methoden wurden verwendet, um die Daten zum hydrodynamischen Lumendruck von OFP-PAFb-PGN-ELIP und Kochsalzlösung (0,6 ml/min) zu vergleichen.

Die Kavitationsaktivität wurde durch Erfassung von B-Mode- und PCI-Daten während Definity- oder OFP-PAFb-PGN-ELIP-Infusionen über den EkoSonic-Katheter bewertet. Eine Rückzugsvorrichtung wurde verwendet, um den Katheter durch die PCI-Bildebene zwischen dem ruhenden sechsten Wandlerpaar und 20 mm hinter dem am weitesten distal gelegenen aktiven Wandlerpaar zu bewegen (Abb. 8). Für Definity-Infusionen wurde eine Rückzugsrate von 0,5 mm/s und für OFP-PAFb-PGN-ELIP-Infusionen eine Rückzugsrate von 1 mm/s verwendet, um die Dauer der durch beide Schemata hervorgerufenen Kavitation zu erfassen. Akustische Emissionen wurden alle 1,0 ± 0,2 s (Mittelwert ± Standardabweichung) aufgezeichnet. Akustische Emissionsspektren, einschließlich Inharmonischer, Subharmonischer und Ultraharmonischer, wurden unabhängig voneinander auf einem PC (Dell Precision 5820, Round Rock, TX, USA) unter Verwendung eines benutzerdefinierten MATLAB-Codes (R2018b) strahlgeformt22,23. Kavitationsdaten aus Kochsalzinfusionen dienten als Basis und wurden von den Definity- und OFP-PAFb-PGN-ELIP-Kavitationsdaten abgezogen.

PCI-Beamforming, Kavitationsenergieberechnungen und zusammengesetzte Bildformulierungen wurden von Lafond et al.22 mit Korrekturen im Beamforming-Algorithmus und Code23 übernommen. Die Datenerfassung begann unmittelbar nach der Auslösung der EkoSonic-Wandlerpaare. Erfasste Datensätze wurden in 288-µs-Fenster unterteilt, um spektrale Verluste zu minimieren65, und das zweite 288-µs-Fenster des nicht strahlgeformten Signals wurde verarbeitet, um den anfänglichen Übergang zu vermeiden22. Die Strahlformung wurde im Fourier-Bereich durchgeführt, wobei die Energie über 40-kHz-Bänder integriert wurde, die um die subharmonischen und ultraharmonischen Frequenzen zwischen 4,68 und 10,52 MHz zentriert waren. Die diskretisierte Signalkavitationsenergie wurde unter Verwendung von Gl. berechnet. 1 in Lafond et al.22 mit Korrekturen23. Für jeden Puls wurden ultraharmonische und inharmonische Emissionsbilder gemäß Gl. strahlgeformt. 2 in Lafond et al.22 mit auf Null gesetzten negativen Energiewerten, um die Speckle-Reduktion durch Frequenzkompoundierung zu nutzen66. Das maximale Kavitationsenergieniveau in den zusammengesetzten PCI-Bildern wurde auf die maximalen inharmonischen Emissionen von Definity-Infusionen eingestellt, und der Dynamikbereich wurde auf 55 dB re 1 mJ µV2/MPa2 eingestellt, um die minimalen Emissionen von OFP-PAFb-PGN-ELIP-Infusionen zu umfassen . Die Gesamtkavitationsenergie wurde gemäß Gl. berechnet. 8 in Lafond et al22,23 mit negativen Energiewerten, die ebenfalls auf Null gezwungen wurden.

Datensätze sind auf begründete Anfrage beim entsprechenden Autor erhältlich.

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Diese Arbeit wurde von den US-amerikanischen National Institutes of Health durch Grant R01 HL135092 an die University of Cincinnati, Boston Scientific Inc. und das University of Texas Health Science Center Houston finanziert, um die ultraschallverstärkte Arzneimittelabgabe mithilfe des EkoSonic Endovaskulären Systems mit therapeutischer Ladung zu untersuchen echogene Liposomen. Die Autoren möchten Boston Scientific Inc. für die Bereitstellung der EkoSonic Endocular System-Steuereinheit und der Katheter danken. Wir danken Catalin Chiritescu, PhiOptics Inc., für die Unterstützung bei der SLIM-Bildaufnahme, Marepalli B. Rao für die Hilfe bei der statistischen Analyse und Hyunggun Kim für die Darstellung in Abbildung 1.

Maxime Lafond

Aktuelle Adresse: LabTAU, Inserm, Universität Lyon 1, Lyon, Frankreich

Abteilung für Innere Medizin, Abteilung für kardiovaskuläre Gesundheit und Erkrankungen, Universität Cincinnati, Cardiovaskuläres Zentrum 3935, 231 Albert Sabin Way, Cincinnati, OH, 45267-0586, USA

Sonya R. Kennedy, Maxime Lafond, Kevin J. Haworth, Daniel Suarez Escudero und Christy K. Holland

Abteilung für Biomedizintechnik, University of Cincinnati, Cincinnati, OH, USA

Sonya R. Kennedy, Kevin J. Haworth und Christy K. Holland

Abteilung für Radioonkologie, College of Medicine, University of Cincinnati, Cincinnati, OH, USA

Dan Ionascu

Abteilung für Innere Medizin, Health Science Center der University of Texas in Houston, Houston, TX, USA

Brion Frierson, Shaoling Huang, Melvin E. Klegerman, Tao Peng und David D. McPherson

Boston Scientific, Maple Grove, MN, USA

Curtis Genstler

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ML, KJH, CG, DDM und CKH trugen zum experimentellen Design bei. SH, MEK und TP stellten das OFP-PAFb-PGN-ELIP her. SRK, KJH und CKH erfassten PCI- und hydrodynamische Druckdaten. SRK und CKH erfassten Größenverteilungs- und Dämpfungsdaten. BF erfasste Pioglitazon-Dosierungsdaten. DI, CKH und SRK haben SLIM-Bilder erfasst und überprüft. ML, KJH und DSE haben die PCI-Verarbeitungsskripte geschrieben. SRK und CKH haben das Manuskript geschrieben, das von allen Co-Autoren bearbeitet wurde.

Korrespondenz mit Christy K. Holland.

Boston Scientific lieferte die Steuereinheit und die Katheter des EkoSonic Endovascular System. CG ist ein pensionierter Mitarbeiter und Anteilseigner von Boston Scientific Inc, und CKH und KJH sind Berater von Boston Scientific Inc. SH, MEK und DDM sind Anteilseigner und Vorstandsmitglieder von Zymo Pharmaceuticals, LLC. Alle anderen Co-Autoren haben keine Interessenkonflikte offenzulegen.

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Nachdrucke und Genehmigungen

Kennedy, SR, Lafond, M., Haworth, KJ et al. Auslösen und Abbilden von Kavitation durch infundierte Echokontrastmittel durch den EkoSonic-Katheter. Sci Rep 13, 6191 (2023). https://doi.org/10.1038/s41598-023-33164-5

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Eingegangen: 20. September 2022

Angenommen: 07. April 2023

Veröffentlicht: 16. April 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-023-33164-5

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